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最新動態 >> 專家呼吁：早期積極抗纖維化治療，IPF患者獲益更多！
近期，“醫學界”聯合勃林格殷格翰邀請了5位呼吸領域的專家（分別是北京協和醫院呼吸內科徐作軍教授、廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸內科羅群教授、金華市人民醫院呼吸科盛美玲教授、上海瑞金醫院呼吸科朱雪梅教授、李惠利東部醫院呼吸內科湯耀東教授）圍繞特發性肺纖維化（IPF）這一話題進行了深度的探討。IPF是特發性間質性肺炎（IIP）中較為常見的類型，從全球范圍來看，每10萬人中平均有2-29人患病、約有3-9人發病，由于其預后不佳，患者生存率低等特點備受臨床醫生的關注[1,2]。雖然目前我國尚無IPF的流行病學數據，但基于我國人口數量大、環境污染嚴重、吸煙人群眾多以及人口老齡化等因素，參考東亞地區數據 [ 2010-2013年韓國地區患病率為39.7/10萬人（男性）、24.3/10萬人（女性），2003年-2007年日本地區患病率為10/10萬人 ]，可推測我國IPF患病人群不可小覷[3,4]。
我國有學者做了一項研究，納入了1999年1月至2007年6月在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸內科住院診斷為IPF的210例患者，分析其中位生存時間及年生存率，結果顯示，我國IPF患者的生存時間中位數為38個月，1年、2年、5年的生存率分別為61%、52%和39%（如圖1），IPF患者的生存率每況愈下，情況不容樂觀[5]。
對于晚期IPF患者來說，其生存期較其他晚期肺部疾病患者更短、死亡率更高。在一項回顧性的分析研究中，納入了2003年1月至2013年11月轉診至上海市肺科醫院胸外科的103例晚期肺部疾病患者，對患者臨床資料進行分析并采用Kaplan-Meier方法和Cox比例風險模型評價預測因子與生存率的關系，結果顯示晚期IPF患者等待肺移植時的死亡率為40%，較其他晚期肺部疾病患者死亡率高（12.3%、P=0.003）[6]。毫無疑問，IPF患病率及死亡率的持續增長必然帶來嚴重的經濟負擔，已有數據顯示確診后的IPF患者醫療花費是對照人群（無IPF）的10倍[7]。此外，IPF患者常患有多種合并癥，在一項回顧性隊列研究中，合并癥數量≥2的IPF患者（n=352）約占一半[8]。因此，在本身“自顧不暇”的疾病基礎上，多數IPF患者還需解決合并癥的治療開銷，治療花費又增加了不少壓力。
IPF患者的自然病程呈現異質性，患者可表現為緩慢漸進性病程，部分患者病情進展較為迅速，經歷一次或幾次急性加重，進展為呼吸衰竭或死亡。IPF急性加重（AE-IPF）可以發生于病程的各個階段，也是IPF患者死亡的主要原因，尤其對于亞洲患者，在IPF死亡病例中，40%-46%是由AE-IPF引起的[9]。談到AE-IPF，不可不提及肺功能，我們熟知肺功能測定是IPF診斷的基本檢查之一，對于縮小鑒別診斷范圍、病情和預后分級以及監測治療反應具有重要價值，還可影響患者健康生活質量及運動耐力。多數IPF患者的用力肺活量（FVC）呈持續下降趨勢，僅少數IPF患者可保持FVC穩定達1年以上。Russell AM等人探究在IPF患者中測量每日FVC的可行性和可靠性，納入50例IPF患者，采用手持式肺活量計記錄每日FVC測定結果，在第6和12個月時進行臨床評估和基于醫院的FVC測定，并收集了3年的結局數據，結果顯示，僅4例患者（8%）在1年試驗期內FVC未下降[10]。那么，對于那些FVC相對正常的IPF患者就不會有疾病進展的風險嗎？當然不是，FVC相對正常的IPF患者仍有疾病進展的風險。INPULSIS研究的安慰劑組患者數據分析顯示，肺功能相對正常的IPF患者（FVC%預測值 >90%)與肺功能損傷較重的患者相比，FVC下降速率是相同的[11]。該研究的安慰劑組納入了315名FVC%預測值≤90%的患者和108名FVC%預測值＞90%的患者，結果如圖2所示，FVC%預測值 ≤90%的患者的矯正后的FVC年下降率為223.6 ml/年，而FVC%預測值>90%的患者FVC年下降率為224.6 ml/年；與此同時，研究者還對比了兩者52周內疾病進展的患者比例，同樣的，兩者差異并不大。圖2 INPULSIS研究315名FVC%預測值≤90%的患者和108名FVC%預測值＞90%的患者校正后的FVC年下降率（左）和52周內52周內疾病進展的患者比例（右）此外，該研究還指出基線肺功能較好的患者也會發生急性加重，FVC＞90%的IPF患者其52周內發生≥1次急性加重的比例為2.8%。因此，無論FVC的數值是多少，IPF患者均應警惕疾病的急性加重。
圖3 INPULSIS研究315名FVC%預測值≤90%的患者和108名FVC%預測值＞90%的患者52周內發生≥1次急性加重的患者比例（%）
基于IPF患者具有預后差、生存率低、多伴1種以上的合并癥等特點，IPF患者的早期診斷、早期干預就顯得尤為重要。然而診斷IPF并不是一件容易的事情。來自2007年美國患者調查研究的數據顯示，55%的患者（n=1448）在癥狀出現≥1年后才得到明確的診斷[12]。
IPF診斷要求：
①排除其他已知原因的間質性肺疾病（如環境和職業暴露、結締組織病、藥物毒性）；
②對沒有接受外科肺活檢的患者，高分辨率CT（HRCT）表現為典型普通型間質性肺炎（UIP），即可診斷；
③對接受外科肺活檢患者，需根據HRCT和外科肺活檢的結果聯合診斷。
令人遺憾的是，IPF患者的誤診和延遲診斷極其常見，55%的報告中至少有1例誤診，超過1/3的報告在當前診斷前有2次誤診；與此同時，43%患者在癥狀初次發作至最終診斷的時間例至少延遲了1年，且近1/5的患者延遲至少3年[14]。可想而知，無論IPF患者的疾病嚴重程度如何，疾病確診延誤時間越長，死亡風險也會越高。對于IPF，應當防患于未然，并注重早期診斷。得到了早期準確的診斷，接下來就要進行早期干預，藥物治療在干預中發揮了關鍵的作用。目前，抗纖維化藥物已成為IPF的主要治療方法，其中尼達尼布作為抗纖維化藥物治療的一種，在各種國內外IPF指南和專家共識中均被推薦。作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，尼達尼布以血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和血小板衍化生長因子等多種生長因子受體為靶點，實現抗纖維化治療。多項循證數據證實，尼達尼布治療IPF患者療效顯著，可減緩肺功能下降趨勢，降低急性加重發生風險，改善患者的生活質量，延緩疾病進展[15-17]。即便如此，大多數的IPF患者仍未接受抗纖維化治療，究其原因，近50%的醫生認為癥狀較輕、病情穩定、肺功能較好的患者不需要進行抗纖維化藥物治療[18]。包括在這次的直播探討中，各位專家均一致認為在診斷為IPF時，無論疾病分期如何，都應盡早開始抗纖維化治療。
圖5 2009年-2016年525例IPF患者分別進行抗纖維化治療和無抗纖維化治療，比較從第1次診斷到最后1次隨訪/死亡時間和累計生存率Kaplan=Meier曲線關系圖在一項基于互聯網的多中心注冊登記研究中，納入了2009年-2016年共1086例ILD患者，其中IPF患者525例，進行IPF患者基線特征和生存期調查，如圖顯示，與無抗纖維化治療的患者相比，使用抗纖維化治療的IPF患者生存率可顯著提高（P=0.001）[19]。此外，對肺功能接近正常的IPF患者（FVC＞90%），尼達尼布的干預效果更為明顯，再一次證實早期干預治療IPF的臨床療效。綜上，IPF發病率及患病率總體呈上升趨勢，疾病預后差、生存期短、死亡率高、疾病負擔沉重。不同疾病階段的IPF患者均會發生不可逆的肺功能損傷，診斷與治療的延遲將導致更差的預后。對于IPF患者，早期診斷與治療可改善患者預后、減輕疾病負擔，IPF患者確診后應盡早進行抗纖維化治療，其中尼達尼布治療可有效延緩FVC下降，降低急性加重發生風險、延緩疾病進展、改善生活質量、降低死亡率，是IPF患者盡早治療的理想選擇。
參考資料：
[1]Sun C, et al. Intractable & Rare Diseases Research. 2017; 6(2): 80.
[2]Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788–824.
[3]Lee HE,et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2016 Jul;20(7):978-84
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